过继性T细胞疗法（ACT）在血液恶性肿瘤的融合中已赢得权臣收效，但在实体瘤融合方面依旧濒临诸多挑战。实体瘤中肿瘤特异性抗原（tumor-specific antigen, TSA）较为稀缺，使得现存T细胞疗法在识别和杀伤肿瘤细胞时效果有限。

现在，T细胞疗法主要依赖T细胞受体（T cell receptor, TCR）或嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）靶向肿瘤关连抗原（tumor-associated antigen, TAA）。但由于TAAs在健康组织中的抒发，易激勉脱靶毒性，加多融合反作用。比较之下，肿瘤新抗原（neoantigen）因源于肿瘤特异性突变，不存在于普通组织中，因此简略为癌症免疫疗法提供更具特异性的靶点，减少对健康组织的毒反作用。然而，由于肿瘤细胞抗原处分机制的缺点等原因，影响新抗原在肿瘤细胞名义被HLA分子有用呈递，从而减弱了T细胞对肿瘤的识别才能。如何有用靶向低丰采新抗原肿瘤以克服肿瘤的免疫逃遁，成为癌症免疫融合中的要道贵重之一。

近日，清华大学基础医学院林欣素质团队在Cell子刊《Cell Reports》杂志上在线发表题为“TCR-mimicking STAR conveys superior sensitivity over CAR in targeting tumors with low-density neoantigens”的著述，报谈了新式嵌合抗原受体STAR在靶向低丰采新抗原肿瘤中的精熟锐性后劲，有望鼓动T细胞免疫疗法参预愈加精确和高效的时间。

图1. 著述图文摘抄

在T细胞免疫疗法中，CAR和TCR两类受体各具特色，但由于它们传统上靶向不同类型的抗原，平直进行对比存在较浩劫度。传统以为，CAR每每靶向细胞膜卵白，具有较高的亲和力，但明锐性较低；相背，自然TCR靶向由HLA分子呈递的多肽，包括新抗原，展现出更高的明锐性，但亲和力相对较低。因此，在靶向疏通抗原，尤其是肿瘤特异性新抗原的条款下，系统性地比较CAR和TCR的抗原识别才能和抗肿瘤遵守具有紧迫的磋商意旨。

图2. CAR和 TCR的结构比较.

现在对CAR的抗原明锐性优化计谋主要不错分为两种阶梯：

1. 矫正现存CAR结构：这是现在大无数磋商论文遴荐的计谋，每每通过对CAR的胞内信号域、胞外结构或运动区域进行优化，以耕作其抗原识别才能。然而，这些优化尺度自然在特定抗原环境下有用，但由于CAR与TCR靶向的抗原类型不同，其优化效果难以与TCR的自然抗原明锐性进行平直对比。

2. 打算TCR-like嵌合受体2：该计谋旨在会通TCR的结构性格，从而耕作抗原明锐性。代表性效果包括清华大学免疫所林欣素质团队于2021年报谈的翻新式嵌合受体STAR（Synthetic T cell receptor and Antigen Receptor），以偏执他磋商团队建立的TRuC（TCR-fusion Construct）、abTCR, TAC和HIT（HLA-Independent TCR）。这些TCR-like受体打算效法了TCR的抗原识别阵势，展现出更高的抗原明锐性。

图3. TCR-like嵌合受体

STAR和HITs在靶向膜卵白时已被证实比CAR具有更高的抗原明锐性，但现在尚无磋商败露这两种受体的抗原明锐性能达到或卓越自然TCR的水平。近期的一项磋商标明，STAR在识别肿瘤关连抗原时的抗原明锐性接近TCR2。然而，于今仍缺少对CAR、STAR、TRuC和TCR在低密度新抗原的实体瘤中抗原明锐性和抗肿瘤才能的系统性比较。这一双比磋商将为繁密嵌合抗原受体的抗原明锐性磋商补上“临了一块拼图”，从而更全面地相识不同抗原受体在肿瘤免疫融合中的后劲和适用性。

主要磋商发现

这次磋商初次系统地对比了CAR和TCR在靶向归并新抗原时的阐发，尤其是在模拟实体瘤低新抗原丰采的条款下。磋商发现，CAR-T细胞的抗原明锐性比TCR-T细胞低约10-100倍。此外，本磋商通过对比STAR、CAR、TRuC和TCR靶向归并新抗原的效果，揭示了TCR结构在提高抗原明锐性中的紧迫性。猖狂败露，STAR简略透顶复制TCR的抗原明锐性，而TRuC部分地再现了TCR的精熟锐性，而CAR的明锐性最低。通过在体表里的等闲抗肿瘤施行，磋商标明STAR比较于CAR的抗原明锐性耕作昭着，从而增强了其在低密度新抗原肿瘤中的杀伤效果。

本磋商主要发现：

· 明锐性和特异性耕作：比较于CAR，STARs简略最好地复刻TCR对低丰采新抗原的精熟锐性，况且STAR是现在独一报谈的最好地复刻TCR抗原明锐性的嵌合受体。

· 等闲的抗肿瘤活性：STARs细胞在低密度新抗原肿瘤模子中的阐发远超传统的CAR-T细胞和TRuCs细胞，权臣增强了对多种实体瘤的挫折力。这些施行标明STARs在恶性实体瘤的融合中具有强盛的愚弄后劲。

· 协同作用机制：STAR聚拢了抗体的高亲和力和TCR的精熟锐性，使其简略在不依赖CD8共受体的情况下，识别并靶向HLA-I类呈递的肿瘤新抗原。STARs这一性格阐发了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤效应。

磋商团队默示，他们将延续优化STAR的结构打算，以耕作其在复杂肿瘤微环境中的相宜性和握久性。同期，磋商团队研讨进一步评估STAR-T细胞在临床愚弄中的弥远安全性、疗效握久性及免疫逃遁机制，以确保其在实质愚弄中的安全性和效果。

总而言之，本磋商冷落了一种翻新的嵌合抗原受体STAR，在靶向低丰采新抗原的肿瘤融合中展示出超卓的融合效果。STAR实在透顶再现了TCR的抗原明锐性，并聚拢了CD8+和CD4+ T细胞的协同抗肿瘤作用，顺利靶向HLA -I呈递的新抗原。STAR不仅可在体外施行中展示出强盛的抗肿瘤活性，还在小鼠肿瘤模子中考据了其有用性。改日，STAR的愚弄有望拓展至其他癌症类型和新抗原，通过靶向不同的HLA呈递新抗原，已毕更等闲的肿瘤融合后劲。（开首：清华大学）

抗原肿瘤受体靶向T细胞发布于：江苏省声明：该文不雅点仅代表作家本东谈主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间就业。